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延缓衰老,是人类追求有质量生活的永恒主题。科学家们试图通过多种方法解密衰老,其中,被称为人类基因组“暗物质”之一的古病毒,成了人们了解衰老的一把“钥匙”。中国科学院衰老与再生研究团队提出了古病毒的“复活”会驱动衰老及相关疾病的新理论,为理解衰老的内在机制和发展延缓衰老的干预策略提供了新依据。这项成果,入选国家自然科学基金委员会评为2023年度“中国科学十大进展”。

我们研究的视角聚焦在病毒上。在日常生活中,病毒总是跟疾病相关联。其实,病毒与人类的关系源远流长,与病毒之间的持久斗争和协同进化也是人类演化的重要推动力之一。一方面让大学生村医扎根农村、茁壮成长,病毒使人类饱受疾病甚至死亡的困扰,并在此过程中对人类基因组进行不断地利用与改造;另一方面,人类自身的免疫系统也会积极对抗病毒的入侵,或有效清除这些外来微生物,或使得整合到人类基因组中的病毒序列逐渐被宿主细胞的遗传调控系统接管,以实现协同进化。

内源性逆转录病毒(Endogenous Retrovirus,ERV)便是数百万年前远古病毒入侵并整合到人类基因组的遗迹——“古病毒化石”。这些被宿主细胞俘获的ERV遗传信息,在漫长的岁月中经过突变、缺失等变异,逐渐演化成人类基因组中的“暗物质”之一,并作为重要的基因记忆被保留下来,占据了整个人类基因组序列的8%左右。因此,在生命的孕育及演化过程中,远古病毒呈现出一种貌似与人类和谐共生的景象。

衰老是机体随着年龄增长而发生的结构和功能的衰退过程,是许多人类慢性疾病发生的最大风险因素。细胞衰老是机体衰老及各种衰老相关疾病发生发展的重要诱因,表观遗传的程序化改变被认为是决定细胞衰老进程的关键因素。人类基因组中潜藏着诸多“老化信号”,这些信息流通常受到表观遗传的严密调控而处于沉默状态。但是,随着年龄增长,这些“老化信号”会因表观遗传失序而逃离管控,进而促发细胞内的一系列衰老程序。

而占据人类基因组序列较大比例、如“死火山”般沉寂的ERV古病毒元件,是否会挣脱“封印”再次苏醒,并参与衰老的程序化调控?这仍未可知。因此,深入解析ERV在细胞衰老中的变化、作用和机制,将有助于我们更加全面地理解衰老、评估衰老、干预衰老,进而为有效防治衰老相关疾病,为积极应对人口老龄化提供新思路。

借助单分子RNA荧光原位杂交、免疫荧光及电镜实验,我们在这些衰老细胞中检测到了ERV转录本、蛋白及病毒样颗粒的显著增加。为了确定ERV的激活如何影响细胞衰老,我们利用基因编辑策略介导的靶向激活技术操纵ERV的表达水平,发现激活ERV会诱导细胞加速衰老,从而证实了ERV的“复活”,是细胞衰老的罪魁祸首。

随后,我们探究了导致ERV复活的潜在调控机制,发现衰老细胞中DNA甲基化的丧失、异染色质组蛋白标记H3K9me3的减少以及激活性组蛋白标记H3K36me3的增加,可能是驱动ERV激活的上游事件。利用甲基化酶抑制剂处理年轻的细胞,降低其DNA甲基化水平,则会激活ERV的表达并加速年轻细胞的衰老。因此,这些表观“封印”的松动使得ERV古病毒得以苏醒,进而导致了衰老。

然而,ERV古病毒又是如何导致衰老进程的开始呢?一方面,我们发现ERV反转录产物在衰老细胞的胞浆中蓄积,进而促发天然免疫通路的级联反应。这种本能的细胞抗病毒反应意在降低病毒的损害,然而却事与愿违,这一防御性机制却恰恰导致了炎症信号的活化,并最终加速了细胞的早衰。另一方面,在衰老细胞的培养上清中,我们检测到了被释放出来的ERV病毒颗粒,发现这些古病毒颗粒可通过旁分泌或体液介导的方式,在器官、组织、细胞间有效传递并放大衰老信号,最终使得年轻细胞因受“感染”而老化,而使衰老具有了“传染性”。

除了上述人早衰症干细胞模型,我们还在复制性衰老、生理性衰老的人干细胞模型以及人成纤维细胞衰老模型中观察到了ERV的上调表达。此外,我们也在小鼠和食蟹猴的生理性、病理性多器官衰老模型中,以及老年人群的皮肤和血清中检测到了ERV的激活。这些结果表明,ERV的“复活”可以作为跨物种、多组织、多细胞类型衰老的保守性分子标志,具备成为临床上衡量人体衰老程度指征的潜力。

我们在细胞水平进行了一系列“封印”古病毒的尝试,结果发现,利用基因编辑介导的基因抑制和短发夹RNA(shRNA)介导的基因沉默技术,降低ERV的表达水平可以有效延缓细胞衰老。随后,利用逆转录酶抑制剂阿巴卡韦阻断ERV的反转录过程,同样可以有效减少ERV的活化、减轻细胞的炎症反应让大学生村医扎根农村、茁壮成长,进而改善衰老相关表型。进一步,通过发展针对ERV的中和抗体技术,我们成功实现对病毒颗粒的靶向清除,从而阻断了衰老信号“传染”放大的途径,同样使得细胞的衰老表型得以延缓甚至逆转。

通过对ERV古病毒不同生命周期环节的解析,我们开发出可有效抑制ERV“复活”或清除病毒颗粒的干预策略,即通过发展靶向ERV调控元件的基因沉默体系、靶向逆转录酶的小分子抑制药物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗体等技术,成功阻断了ERV的转录、反转录、病毒级联感染等多个环节,实现了ERV古病毒的重新“封印”,并阻断了衰老的进程。

应该说,我们的研究首次系统性揭示了衰老诱导的内源性逆转录病毒复活可以作为细胞、组织、器官乃至机体衰老的驱动力及度量标志物。在理论方面,该研究创造性地将ERV古病毒的“复活”和“传染”,确证为新的衰老时钟和驱动因素,提出了新的衰老的程序化、跨细胞传递及可干预性。在技术方面,该研究综合运用多维表观基因组、转录靶向操控、单分子成像、病毒学、免疫学、化学生物学和分子病理学等多学科前沿交叉技术,动态捕获了ERV古病毒的复活、包装、跨细胞传递、激活天然免疫通路等生物学过程,成功刻画了ERV在衰老过程中的完整生命周期轨迹,开创了新的衰老研究范式。在转化医学方面,该研究以ERV古病毒复活链条的不同环节为靶标,发展出多样化的衰老干预技术,包括遗传调控、小分子药物、中和抗体等,为衰老相关疾病(如骨关节炎等)的防治提供了新的策略,为衰老相关转化医学应用提供了潜在路径。

🍩(撰稿:景婉宽)

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    • 宋杰雅🏩LV2六年级
      2楼
      2020年12月教育机构微博影响排行榜发布🌑
      2024/03/28   来自铜仁
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    • ❺浦黛枝LV6大学四年级
      3楼
      荷兰首相吕特将访华💪
      2024/03/28   来自中山
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    • 娄伊良🤑LV2幼儿园
      4楼
      检察日报谈明星阴阳合同:税务机关要拔出萝卜带出泥🦁
      2024/03/28   来自滕州
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    • 邰黛世LV4大学三年级
      5楼
      美国能源部发布报告展望地热发电前景👓
      2024/03/28   来自青岛
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    • 武晶寒📞📐LV6大学三年级
      6楼
      国台办:发展新质生产力,台商台企必然是参与者、贡献者,也必将是受益者✚
      2024/03/28   来自宣城
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    • 蒋娟婉LV1大学四年级
      7楼
      徐大勇辞去江苏省人大常委会委员职务❷
      2024/03/28   来自河源
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